约翰·波普尔作出的第一项重大贡献是在1953年提出的对π电子体系的分子轨道近似理论，由于理论化学家RudolphPariser和罗伯特·帕尔在同年亦提出了等价于波普尔理论的类似方法，因而这种近似方法现在又被称为PPP方法。1965年波普尔又提出了完全忽略异核双电子积分的CNDO方法以及部分忽略异核双电子积分的INDO方法，CNDO和INDO是至今仍有广泛应用的近似计算三维分子中分子结构性质的半经验量子化学计算方法。此外，波普尔还对计算化学理论的发展作出了许多重大的贡献。约翰·波普尔对量子化学从头计算方法作出了改进，他引入了斯莱特型函数和高斯型函数组成的基组来模拟波函数，这大大降低了从头计算的计算成本，而如今迅猛发展的计算机技术更是凸现了波普尔所引入的新方法在计算中的优势。约翰·波普尔最为人们所了解的贡献，便是他将计算化学理论方法工具化，开发出了现今应用最广泛的量子化学计算程序包GAUSSI