1512年11月1日，米开朗基罗巨制《创世纪》最终面世，作品为他带来前所未有的名声，在作品中，米开朗基罗将自己的绘画天赋发挥得淋漓尽致，这一年，他才37岁，被人们称颂他为“神圣的米开朗基罗”。《创世纪》穹顶画宽14米，长38.5米，总面积为539平方米。米开朗基罗将教堂的天顶分成九个长方形空间，一大一下交错排列，分别用《圣经》旧约的故事分三大块布局。中间的主画由三组故事组成，第一组分别是《宇宙初开》《创造日月星辰》《创造海与陆地》；第二组是《创造亚当》《创造夏娃》《伊甸园人类原罪》；第三组《诺亚献祭》《大洪水》《诺亚醉酒》。