受体
受体特性
受体的特性是通过与配体结合的特点而产生的。受体与配体的结合是化学性的,绝对多数配体与受体是通过范德华力、离子键、氢键等分子间的吸引力来结合的,少数通过共价键结合,这样的结合较难逆转。 一个真正的受体,有以下特点:
区域分布性 (regional distribution):受体在生物体不同组织或同一组织的不同区域的分布密度不同。
饱和性 (saturability):受体在每一细胞或每一定量组织内的数量是有限的,当配体到达一定浓度时,即使继续增加,与受体的结合值也不再改变。
特异性 (specificity):特定的受体只与某种特定的配体结合,受体接合部位与配体的结构具有专一性,从而产生特定的效应。
可逆性 (reversibility):配体与受体的结合是可逆的。从配体-受体复合物中解离出来的配体和受体结构不发生变化。
高亲和力 (high affinity):受体对其配体的亲和力很高,相当于内源性配体的生理浓度,表观解离常数在nmol/L的水平。
内源性配体 (endogenous ligand):生物体内存在受体的内源性配体,如内源性递质、激素等。
亚细胞或分子特征 (subcellular or molecular characterization):同类受体不同亚型的分子量,亚细胞或分子特征各不相同。
配体结合试验资料与药理活性的相关性 (binding data vs pharmacological activity relationship):受体与药物结合的强度与产生生物效应的药效强度有关。
配体结合后有生理活性 :无论配体是内源性的还是药物,与受体结合后,二者形成配体-受体复合物,从而传递信号引起一系列的生理、生化效应。
受体类型
目前已知的受体有30余种,按药理学和分子生物学的命名方法,按特异的内源型配体命名;对尚不知道内源性配体的,按药物名命名。对于有亚型的受体,按受体结构类型命名,用数字和阿拉伯数字表示。
按位置分
细胞膜受体 :位于靶细胞膜上,如胆碱受体、肾上腺素受体、胰岛素受体等。
胞浆受体 :位于靶细胞浆内,如性激素受体、肾上腺皮质激素受体等。
胞核受体 :位于靶细胞核内,如甲状腺素受体等。
按特征分
含离子通道的受体 (channel-linked receptors),又称离子带受体(ionotropic receptors),是具有连接有离子通道的膜受体。根据其生理功能有可分为配体门控离子通道(ligand-gated ion channels)和电压门控离子通道(voltage-gated ion channels)。如N乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸受体、谷氨酸受体等。
G蛋白偶联受体 (G-protien coupled receptors)是通过G蛋白连接细胞内效应系统的膜受体。如M乙酰胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、5-羟色胺受体、前列腺素受体等。
具酪氨酸激酶活性的受体 (tyrosine kinase-linked receptors)是结合细胞内酪氨酸激酶范围的膜受体。如胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体、表皮生长因子受体、血小板生长因子受体、集落刺激因子-1受体、成纤维细胞生长因子受体等。
调节基因表达的受体 (regulate gene transcription receptors),又称核受体(nuclear receptors)、细胞内受体。如甾体激素受体、甲状腺素受体等。
受体调节
受体调节(receptor regulation)是指由于与配体作用,有关受体数目和亲合力的变化。
按效果分
向上调节 (up regulation)是一种上层性调节,结果是受体数目增加,表现敏感性增高。通常长期使用受体的拮抗剂会产生此种效应。如长期使用普萘洛尔等药物,停药后会出现甲状腺功能亢进。
向下调节 (down regulation)是一种衰减性调节,结果是受体数目下降,表现敏感性降低。通常长期使用受体的激动剂会产生此种效应。如长期使用异丙肾上腺素治疗哮喘,其疗效会不断下降。
按种类分
同种调节 (homospecific regulation)为配体作用于特异性的受体,使自身的受体发生变化。如胰岛素受体、乙酰胆碱受体、β-肾上腺素受体、生长素受体、促甲状腺素释放激素受体、黄体生成素受体、血管紧张素Ⅱ受体等一些肽类的受体都存在同种调节作用。
异种调节 (heterospecific regulation)为配体作用于其特异性的受体,对另一种配体的受体产生调节作用。如维生素A可使胰岛素受体产生向下调节。血管活性肽可调节M受体。甲状腺素、糖皮质激素和性激素可调节β-肾上腺素受体。氨甲酰胆碱可调节α-肾上腺素受体。苯二氮卓可调节γ-氨基丁酸受体,苯二氮卓受体又可被γ-氨基丁酸调节。α-肾上腺素可调节胰岛素受体和表皮生长因子受体等。
受体学说发展
1878年,朗格莱(Langley)提出了最早的受体假设,他用“受体物质”来解释阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌的拮抗作用。1913年,欧利希(Ehrlich)根据实验结果提出了“锁和钥匙”的药物与受体的互补关系,但当时认为受体和配体都是静止不动的。1933年,克拉克(Clark)在研究药物对蛙心的量效关系中,定量的阐明了药物于受体的相互作用。这些说法为受体学说奠定了基础。
20世纪50-60年代,Ariens和斯蒂芬森(Stephenson)从实验发现药物产生最大效应不一定占领全部受体,由此提出的备用受体学说和速率学说,从动力学的角度解释了受体拮抗剂和激动剂的作用。
20世纪70年代以后,随着蛋白质晶体学的发展,许多配体和受体的结构被人们所认识,从而阐明了受体亚型、离子通道等的分布和功能。变构学说彻底打破了蛋白质静止不动的认识,认为受体在有活性与无活性的构象状态间转化。1977年,格里夫斯(Greaves)提出的能动受体学说,把受体的微观变化同生理、生化或药理反应相联系,说明了受体在细胞膜内传递信息的作用机制。
随着受体学说的完善和成熟,受体的研究已成为药理学和分子生物学中一个富有实际的内容。某一个受体被研究清楚后,马上会成为药物设计的靶标。
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