早年

弗朗索瓦是第一位吉斯公爵克洛德和安托瓦内特·德·波旁之子。他的姐姐吉斯的玛丽，是苏格兰王詹姆斯五世的妻子、苏格兰女王玛丽一世的母亲。他的弟弟查理是洛林红衣主教。他是一位优秀的统帅，在反对神圣罗马帝国皇帝查理五世的战争中崭露头角，特别是1545年的滨海布洛涅围城战中英勇作战，脸上留下刀疤，因此被称为“刀疤的吉斯”（或叫刀伤的吉斯）。

战争统帅

1548年，他迎娶了安娜·埃斯特（Anna d"Este），她是费拉拉公爵埃尔科莱二世·埃斯特（英语：Ercole II d"Este, Duke of Ferrara）和法国国王路易十二的女儿法兰西的胡妮（英语：Renée of France）之女。1551年，他被任命为法国宫廷内务大臣（Grand Chamberlain of France）。在法王亨利二世统治时期，弗朗索瓦显示了优秀的军事天赋。

1552年他以少量士兵死守梅斯，抵挡住查理五世的六万大军，使查理死伤三万人而被迫撤退，他因此获得了国际声誉。1557年，他带兵援助教皇保罗四世（也许是为延续他家族在安茹的领主权），但是由于蒙莫朗西元帅在圣昆廷战役（battle of St. Quentin）的失败而被召回，并被封为法国中将。1558年，他又统率法军攻占英国在法国最后一个据点加来，将英军彻底逐出法国。他因此成为当时法国最杰出的将领。1559年法、西在卡托-康布雷齐和约签订的时候，他正准备进攻卢森堡。

这段时期他一直表现地彬彬有礼，和蔼可亲，坦诚直率。因而受到广泛的欢迎。他甚至被称为吉斯大公。

执政时期

在弗朗索瓦二世国王统治时期（1559-1560年），弗朗索瓦·德·洛林拥有巨大势力，与其弟查理（洛林的枢机主教）共同担任执政的摄政。他利用外甥女玛丽一世（法国王后兼苏格兰女王）的名义，实质上控制了年轻的国王弗朗索瓦二世，并把蒙莫朗西元帅赶出宫庭。他经常的口吻是：“我的意思是如何如何，我们必须这样办。”有时候他用王家的方式签署公共法案，但只用自己的洗礼名。

面对巨额的国债压力，吉斯兄弟除了大幅紧缩开支和预算以外，只能在1559年后宣布政府实质性破产（拖欠国债的利息偿付），重伤了政府的威信、促发了三年后的法国宗教战争。1560年弗朗索瓦二世死后，美第奇家族的太后凯瑟琳倾向胡格诺派。为了反对胡格诺派和保持自己的影响，吉斯公爵与蒙莫朗西元帅和圣安德烈元帅组织三巨头执政。

法国内战

他是法国宗教战争中天主教一派的主要将领，实际上，正是他在1562年于普瓦西压抑不住被胡格诺教徒挑衅后的强烈愤怒，对当地的胡格诺派发动一场大，引爆了长达三十多年的胡格诺战争（1562-1598年）。1562年蒙莫朗西元帅在德勒战役中，指挥王室军队打败胡格诺派，但旋即被敌人俘虏、圣安德烈元帅也被杀害。吉斯公爵很快借凭其军事才能挽回局面，并俘虏胡格诺派领袖孔代亲王路易一世。

死亡

这时候的他的公众形象快速恶化，贵族桑德兰（N. M. Sutherland）对他评论说：“他在那个极端保守的、教皇极权主义的（Ultramontanism）、亲西班牙的集团当中，当了太久的军事寡头，必然会招来怨恨。”果然，吉斯公爵竭力维护天主教在法国的统治地位，极端反对胡格诺派教徒的种种行为，使他在1563年被胡格诺教徒暗杀。

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