简介

阿兹海默症是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑（SP），神经原纤维结（NFT）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。起病在65岁以前者旧称老年病前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。

诊断

  一个阿尔茨海默病患者的脑部正子电脑断层扫描，显示颞叶失去功能。

阿尔茨海默病的初步诊断通常是由病患的临床病史、亲人的附带病史和临床医师观察到的神经学及神经心理学上的特征，经 除外诊断 （ 英语 ： Diagnosis of exclusion ） 获得 ，高阶医学影像技术如电脑断层扫描、核磁共振成像、 单光子电脑断层摄影 （ 英语 ： Single-photon emission computed tomography ） 和正子电脑断层摄影可以用来排除其他大脑病变或痴呆症亚型 。更重要的是，医学影像也可以预测从轻微认知失调到阿尔茨海默病的转变 。

神经心理学评估 （ 英语 ： Neuropsychological assessment ） （包括记忆测试）可以进一步鉴别疾病状态 。医学组织已经为临床执业医师建立诊断标准以简化及标准化诊断程序，若是可以取得脑组织，则可以经由高准确度的组织学免疫染色法检验进一步确认诊断 。

阿尔茨海默病的诊断先检查病史、进行神经检查及简短的智能测验。基本检查有神经心理测试、血液常规、生化检查（肝肾功能）、维他命B12浓度、甲状腺功能、梅毒血清检查及脑部电脑断层或磁振造影等，特殊情况亦有其他检查类型 。有失去记忆导致忧虑的症状，就可能罹患了阿尔茨海默病，但必须经过医师的智能测验及脑部断层扫描才能确定，以下是作为指标的智能量表。

历史

  澳杰斯特·狄特，爱罗斯·阿兹海默第一个报告的阿兹海默症病人

德国精神病学家爱罗斯·阿兹海默于1907年 最初报告了这一病症，并由此得名阿尔茨海默病。

症状

阿尔茨海默病的病程根据认知能力和身体机能的恶化程度分成四个时期。

痴呆症前期

最初的症状常被误认为是老化或是压力 ，但是若进行详细的 神经心理学检查 （ 英语 ： Neuropsychological test ） 可能可以发现轻微的认知困难，甚至能在确诊为阿尔茨海默病的八年前就可发现 。这些早期症状可以影响大部分复杂的日常生活活动 ，最明显的缺陷是失忆，主要是难以记住最近发生的事和无法吸收新资讯 ，其他症状包括出现在注意力的管控、计划事情、弹性、和抽象化的微小问题，或是语义记忆障碍 。冷漠也是此时期会出现的症状之一，并且是整个病程中一直持续的 神经精神病学 （ 英语 ： Neuropsychiatry ） 症状 。阿尔茨海默病的临床前期也被称为 轻微认知障碍 （ 英语 ： Mild cognitive impairment ） ，然而这一名词是否即是阿尔茨海默病的另一个诊断期或是可以作为鉴别阿尔茨海默病的第一步仍旧有争议 。

早期症状

在阿尔茨海默病病患身上的学习与记忆障碍会愈见明显最后使医师能确认诊断，在某些病患中，语言障碍、管控功能障碍、知觉障碍（认识不能，或称失认症）或是行动障碍（ 运用不能 （ 英语 ： Apraxia ） ，或称失用症）会比记忆障碍更明显 。阿尔茨海默病并非对病患的所有记忆能力都有相同影响，相对于新近发生的事情或记忆，病患人生的长期记忆（情节记忆）、语义记忆和内隐记忆（身体记住如何做一件事，例如使用叉子吃东西）受到的影响比较少 。

语言障碍（ 原发性进行性失语症 （ 英语 ： Primary progressive aphasia ） ）的主要特征是病患可使用的词汇变少，并且 流畅度 （ 英语 ： Fluency ） 降低，因此导致病患的口语和书面语变得困难贫乏 ，在这一时期，病患通常能适当地表达简单的想法 ；当进行 精细动作 （ 英语 ： Fine motor skill ） 例如写作、画图、或是穿衣时，可能会出现一些动作不协调以及计划困难（动作缺陷症），但这些征兆通常会被忽略 。随着疾病进展，阿尔茨海默病病患仍然能独立地完成许多事情，但是大部分需要认知功能的活动可能就需要协助或是监督 。

中期症状

随着病情渐渐恶化将导致病患失去独立性而无法进行大部分的日常生活活动 。由于无法想起词汇（ 命名不能症 （ 英语 ： Anomic aphasia ） ）使语言障碍变得明显，导致经常出现错误的字汇替换（ 言语错乱症 （ 英语 ： paraphasia ） ），同时也渐渐失去读写能力 ，复杂的动作变得不协调，因此增加跌倒的风险 ，在这一时期，记忆问题会恶化，病患可能变得无法认得亲近的家属 ，之前仍完整的长期记忆也受到影响 。

此时期行为和神经精神病学的变化也更为显著，常见的表现是游荡（Wandering）、易怒（Irritability）和情感不稳，这些变化导致病患突然哭泣、突发的非故意攻击行为、或是拒绝接受照顾 ，此时也会出现日落综合征

晚期症状

在阿尔茨海默病的最终时期，病患已经完全依赖照护者 ，语言能力退化至简单的词语甚至仅有单字，最后完全失去谈话能力 ，除了失去口语能力之外，病患通常能理解及回应情感刺激 ，虽然攻击行为仍然存在，但极度冷漠和疲倦成为更常见的症状 ，最终病患会无法独立进行任何事务 ，肌肉质量和行动能力退化至长期卧床，也无法自行进食 。阿尔茨海默病是一种绝症，但是死因通常是外在因素，例如褥疮感染或是肺炎，而不是疾病本身 。

病理生理学

  正常脑(左)与严重阿尔茨海默病的脑萎缩(右)相比较。

  阿尔茨海默病皮质萎缩，与颞叶、顶叶、额叶皮质和部分扣带回，相关的脑回和脑沟损失。

  阿尔茨海默氏症相关的神经元变性

  这张组织病理学影像显示一位早老性阿尔茨海默病病患大脑皮质中的老年瘢块，银染色法

神经病理学

阿尔茨海默病的特征是损失大脑皮质和一些皮质下区域的神经元和突触，损失神经元和突触导致受影响区域过多的萎缩，包括颞叶、顶叶、一部分的额叶和扣带皮层 ，学者利用磁振造影和正子电脑断层扫描纪录阿尔茨海默病病患在疾病进展中的大脑影像，并与健康老年人的相同影像作比较，结果在大脑的特殊区域发现大脑质量退化 。

在显微镜下，阿尔茨海默病病患大脑中的β淀粉样斑块和神经纤维缠结都清楚可见 ，蛋白质斑是高密度不溶于水的β类淀粉样蛋白质和细胞内容物在神经细胞周围堆积形成，神经纤维缠结则是由微管相关蛋白质Tau蛋白质过度磷酸化并且堆积在细胞内聚集而成，虽然许多老年人都会因为老化而在大脑出现蛋白质斑和神经纤维缠结，相比之下，阿尔茨海默病病患在大脑中的特殊区域如颞叶有更多这些病变 ， 路易体 （ 英语 ： Lewy body ） 在病患脑中也很常见 。

生物化学

  APP（amyloid precursor protein）被酵素切成碎片，其中β片段是阿尔茨海默病中产生老年瘢块的重要成分。

阿尔茨海默病也被视为一种蛋白质折叠错误的疾病（ 蛋白质构象病 （ 英语 ： Proteopathy ） ），是由于大脑中折叠异常的β类淀粉蛋白质和Tau蛋白质堆积而造成 。老年瘢块是由长度约39—43个氨基酸名为 β类淀粉蛋白质 （ 英语 ： Amyloid beta ） 的小肽形成，β类淀粉蛋白质则是一个叫做前类淀粉蛋白质（APP）的较大蛋白质的片段，APP是一个穿过神经细胞膜的跨膜蛋白质，对于神经元的生长、存活和受伤后的修复非常重要 。在阿尔茨海默病中，有个尚未厘清的机制导致APP被酵素切成几个较小的片段 ，其中一个片段使纤维和β类淀粉蛋白质增加，导致神经元外开始形成称为老年瘢块的团块堆积 。

  在阿尔茨海默病病患大脑细胞中，Tau蛋白质的改变导致微小管解离。

还有一种理论认为阿尔茨海默病是 Tau蛋白质异常沉积 （ 英语 ： Tauopathy ） 造成，每个神经元都有由微管组成的细胞内支撑系统，称为细胞骨架，这些微管的作用如同轨道，引导营养物质和其他分子在细胞本体和轴突之间来回移动。Tau蛋白质被磷酸化之后可以稳定微管，所以被归类为 微管关连蛋白质 （ 英语 ： microtubule-associated protein ） 。在阿尔茨海默病病患中，Tau蛋白质发生了一些化学变化，变得 过度磷酸化 （ 英语 ： Hyperphosphorylation ） ，接着就与其他蛋白质配对结合，产生神经纤维团块并且瓦解神经元的运输系统 。

疾病机转

目前仍不清楚β类淀粉蛋白质的异常合成与异常聚集如何导致阿尔茨海默病的病理变化 ，类淀粉蛋白质假说指出β类淀粉蛋白质是刺激神经元退化的主要角色，类淀粉蛋白质聚集成的纤维是有毒的蛋白质构造且会摧毁细胞的钙离子平衡，大量堆积类淀粉蛋白质纤维则会刺激细胞进行细胞凋亡 ，β类淀粉蛋白质也会选择性地在阿尔茨海默病病灶处细胞的线粒体中堆积，并且抑制神经元使用葡萄糖，也会抑制许多酵素的功能 。

不同的发炎过程和细胞激素也可能在阿尔茨海默病的病理变化中扮演一定的角色，发炎是组织受伤的一般标记，也可能是免疫反应的标记 。

不同神经营养因子以及其受体的分布变化也在阿尔茨海默病中发现，例如脑源性神经营养因子 。

基因

虽然研究显示有些基因可能是阿尔茨海默病的危险因子，但是绝大部分的阿尔茨海默病病患都不是因为遗传因素而患病，这些病患称为偶发型阿尔茨海默病；另一方面，约0.1%的病患具有体染色体显性家族性遗传变异，这些病患通常在65岁前发病，而被归类为家族型阿兹海默症 。

家族型阿尔茨海默病病患大多可以归因于以下三个基因其中之一发生突变：前类淀粉蛋白质基因、 Presenilin1 和 Presenilin 2 ，而这些基因的突变会导致老年瘢块的主要成分β类淀粉蛋白质42在细胞中的产量升高 ，有些突变则不会增加β类淀粉蛋白质42在细胞中的产量，仅是改变细胞内β类淀粉蛋白质42和其他主要同型异构物（如β类淀粉蛋白质40）的比例 。这解释了为何某些 Presenilin 基因突变即使降低β类淀粉蛋白质产量仍可以导致疾病发生，也指出Presenilin蛋白质可能有其他功能，例如改变APP的功能或是β类淀粉蛋白质以外的其他片段的功能。

大部分阿尔茨海默病病患并没有体染色体遗传疾病，这些病患称为偶发型阿尔茨海默病。然而还是有些基因的异常可能是罹患阿尔茨海默病的危险因子。最著名的基因危险因子是载脂蛋白E的ε4对偶基因（ APOEε4 ） ，约有40% - 80%阿尔茨海默病病患带有至少一个 APOEε4 对偶基因 ，其中异型合子个体罹患阿尔茨海默病的风险增加3倍，而同型合子个体中则增加15倍 。然而，这些基因造成的影响并非绝对是基因相关的。举例来说，有些尼日利亚人罹患阿尔茨海默病的风险与是否带有APOEε4对偶基因没有相关 。虽然基因学家同意其他许多基因也是阿尔茨海默病的危险因子，或是具有影响迟发型阿尔茨海默病病情发展的保护效果 ，然而根据尼日利亚研究和尚未完成的阿尔茨海默病相关基因危险因子外显度的研究结果，均显示环境因素扮演更重要的角色。超过400个基因已被研究其与迟发偶发型阿尔茨海默病的关联，然而大部分的基因都没有发现明显相关性 。

有些研究发现 TREM2 （ 英语 ： TREM2 ） 基因突变会增加罹患阿尔茨海默病的风险达3到5倍 ，可能的原因是当 TREM2 基因突变时，脑中的白血球就无法控制大脑中β类淀粉蛋白质的产生量。

病理

阿兹海默病主要是神经细胞的损失（或退化），以及脑现类淀粉斑以及神经纤维纠结。已知遗传因素很重要。并且发现有三种不同体染色体显性基因与少数家族性、早发性AD有关。这三种分别是：Presenilin 1, Presenilin 2, Amyloid Precursor Protein。晚发性AD（LOAD）只找到一个易感性基因：the epsilon 4 allele of the APOE gene。发病的年纪有50%的遗传性。

在病理学上显示出脑组织萎缩、大脑皮质出现老年斑等现象。研究发现老年斑是β淀粉样蛋白的沉积所造成。从髓液将脑内β淀粉样蛋白进行定量控制的工具现在正在实用化研发阶段。

但是β淀粉样蛋白是否为本症的直接原因，或者是患病后呈现出的结果，现在还没有定论 。

病因

大部分病患罹患阿尔茨海默病的原因仍然不明 （除了1%到5%的病患可以找到基因差异），目前有几个不同的假说试着解释阿尔茨海默病的病因：

胆碱性假说（Cholinergic hypothesis）

胆碱性 （ 英语 ： Cholinergic ） 假说是最早被提出来的假说，也是现今大部分阿尔茨海默病药物所依据的理论基础 ，该假说认为阿尔茨海默病是由于神经系统减少产生神经传导物质乙酰胆碱而造成的，虽然胆碱性假说的历史悠久，但是没有受到广泛的支持，主要是由于使用药物治疗乙酰胆碱缺乏后，对于阿尔茨海默病的疗效有限。其他胆碱性效应也曾被提出，例如：大量的类淀粉蛋白为沉淀导致广泛的神经发炎反应 。

类淀粉蛋白质假说（Amyloid hypothesis）

1991年，学者提出类淀粉蛋白质假说，认为 β类淀粉蛋白质 （ 英语 ： Beta amyloid ） （βA）在大脑堆积可能是导致阿尔茨海默病的根本原因 ，根据研究发现前类淀粉蛋白质基因（ APP ）位在第21对染色体上，而唐氏综合征病患都多了一套第21对染色体基因，同时唐氏症病患几乎全都在40岁左右时罹患阿尔茨海默病 ，加上阿尔茨海默病的主要遗传危险因子 E型载脂蛋白质 （ 英语 ： Apolipoprotein E ） 会导致类淀粉蛋白质在大脑中累积 ，因此推测β类淀粉蛋白质是导致阿尔茨海默病的原因，进一步的证据则是来自于克隆基因老鼠实验，研究人员在实验老鼠身上表现突变型人类 APP 基因，结果发现实验老鼠的大脑会产生纤维状类淀粉蛋白质斑（fibrillar amyloid plaques）和类似阿尔茨海默病的大脑病理变化及空间学习障碍（spatial learning deficits） 。

然而在早期人体试验中曾发现一个实验性的疫苗可以清除类淀粉蛋白质斑，利用这个疫苗治疗痴呆症病患却没有显著的效果 ，因此研究者改而怀疑非蛋白质斑的β类淀粉蛋白质寡聚合物是其主要的致病型蛋白质，这些有毒的寡聚合物也被称为类淀粉蛋白质衍生可溶性配体（amyloid-derived diffusible ligands, ADDLs），这些配体会结合到神经细胞表面的受体并且改变神经突触的结构，因此破坏神经元沟通 ，由于其中一种β类淀粉蛋白质寡聚合物受体可能是普恩蛋白质，也就是引起疯牛病和库贾氏症的蛋白质，因此这些神经退化性疾病的机转可能与阿尔茨海默病有关 。

2009年，这个假说根据新的研究成果做了更新，认为另一个β类淀粉蛋白质的相关蛋白质可能才是阿尔茨海默病的主要罪魁祸首，新的研究显示在生命早年大脑快速生长时的一个与类淀粉蛋白质相关的修剪神经连结机制，可能会被老年时的老化过程刺激活化，这个机制活化之后则导致阿尔茨海默病病患的神经枯萎 。N-APP这个APP胺基端的片段和β类淀粉蛋白质很靠近并且被一个相同的酵素从APP上切下来，N-APP与神经受体 死亡受体6 （ 英语 ： DR6 ） 结合后刺激了自我摧毁的路径 ，DR6在人类大脑中易受阿尔茨海默病影响的区域有大量表现，所以很有可能N-APP/DR6路径在老年人的大脑中被骇而造成大脑损伤，在这个模型中，β类淀粉蛋白质扮演了辅助的角色，即是抑制了神经突触的功能。

微管相关蛋白质假说（Tau hypothesis）

微管相关蛋白质假说认为微管相关蛋白质异常是引起阿尔茨海默病病情发展的主因 ，在这个模型中，过度磷酸化的Tau蛋白质开始与其他Tau蛋白质配对结合，结果在神经细胞中形成了神经纤维纠结 ，在这种情形下，神经细胞内的微小管开始瓦解并导致神经细胞内的运送系统崩坏 ，这将造成神经细胞之间的生化沟通失效，接着并导致神经细胞死亡 。

其他假说

单纯疱疹病毒第一型也被报导过在带有易感性 apoE 基因的人身上扮演引发阿尔茨海默病的角色 。

另一个假说认为阿尔茨海默病可能由大脑中与老化相关的髓磷脂断裂引起，这个假说并认为在髓磷脂断裂时释放出来的铁离子还可能会扩大伤害，维持体内平衡的髓磷脂修复过程则助长β类淀粉蛋白质和Tau蛋白质在大脑中囤积 。

氧化压力和生物金属失去体内平衡也可能是阿尔茨海默病病患产生病理变化的重要因子 。

阿尔茨海默病病患损失了70%负责产生正肾上腺素的蓝斑核细胞， 在新皮质和海马回，正肾上腺素除了是神经传导物质以外，在静脉曲张处扩散也可以作为神经细胞、神经胶质细胞和血管周围微环境的内源性抗发炎物 ，已有研究显示正肾上腺素会刺激老鼠小神经胶质细胞，进而抑制小神经胶质细胞产生细胞激素和及吞噬β类淀粉蛋白质，由这些发现推测蓝斑核退化可能是阿尔茨海默病病患大脑中β类淀粉蛋白质产生囤积的原因 。

患病因素

阿兹海默病受遗传因素的一定影响。根据调查显示，80歳以后15%的人有罹患痴呆性疾患的危险。亲族中有阿兹海默病患者的场合患病的概率也相对要高。其中，更有13岁的年轻小女孩罹患阿尔茨海默病的纪录。

大规模调查显示多摄取蔬菜、鱼虾类食物将减少患阿兹海默病的概率、肉类的过多摄取则会使得概率提高。

蓝藻生物皆含有神经毒素β-甲氨基-L-丙氨酸，β-甲氨基-L-丙氨酸已经被证实会对动物产生强烈的毒性，加速动物脑神经退化、四肢肌肉萎缩等等，小量BMAA积累已能选择性杀死从老鼠的神经元。蓝藻门的生物包括发菜、螺旋藻等等。香港中文大学呼吁大众停止食用发菜，减轻患上阿尔茨海默病的风险。

另外曾有抽烟摄取尼古丁能减少阿兹海默病的发病概率之说，但在大规模的研究后现在这一说法被否定 。

铝致病说

曾有学说认为摄取过量铝离子是阿兹海默病原因之一，但是这一说法目前已不被采信 。

阿兹海默病患者脑内检测出的铝离子浓度比正常人通常高出数十倍，这是阿兹海默病的成因还是导致的结果目前还不明。

此说源于第二次世界大战后关岛驻扎的美军患有老年痴呆的概率异常之高，经过调查后发现关岛地下水中铝离子的含量非常高，通过改为饮用雨水以及从其它岛屿提供的水后患病率马上急剧下降，由此得出铝致病说。另外日本纪伊半岛地区阿兹海默病患病比率极高，其地下水中铝离子含量也极高，通过完善用水设备后患病率下降也是这一学说的根据。

根据牛津大学神经病理学院三名教授的联合研究报告，已更正铝有害脑部之说法。这项研究对八十名老人痴呆症患者脑组织中作切片检查，证实铝并未存于病患脑中。以往认定铝元素与老人痴呆症有关，是因传统制作脑切片及染色过程中，铝元素常是必须用品，所以检查结果有铝元素，而牛津大学教授所使用的核子电镜，却是不须经过染色步骤即可进行分析切片。原来认为血液到脑部时通过血脑屏障时铝离子无法到达大脑，如今发现这种看法是错误的。

治疗

目前没有治愈阿尔茨海默氏病的方法，现有的治疗本质上仍然是治标不治本，它提供了相对比较小的症状改善的好处。目前的治疗可分为药物、心理和护理。

药物疗法

五种药物是目前用于治疗阿尔茨海默氏病的认知问题：其中四种是乙酰胆碱酯酶抑制剂（他克林,tacrine、利凡斯的明,rivastigmine、加兰他敏,galantamine和多奈哌齐,donepezil）以及其他（美金刚,memantine）则是N-甲基-D-天门冬胺酸受体（NMDA受体）拮抗剂。

目前使用这些药物的效果大多还不理想。

乙酰胆碱酶(Acetylcholinesterase)抑制剂

2006年美国食品和药物管理局批准多奈哌齐（ Donepezil （ 英语 ： Donepezil ） ,爱忆欣）用于治疗轻度、中度和重度的阿尔茨海默氏痴呆症。

研究表明胆碱酯酶阻断剂可减轻阿兹海默病患者的精神症状。日本Eisai株式会社研发的乙酰胆碱分解酵素阻断剂，作为认知改善药物被用于治疗阿兹海默病。

此外针对阿兹海默病伴有的失眠、易怒、幻觉、妄想等“周边症状”，通常投与适宜対症的药剂如安眠药、抗精神病药物、抗癫痫药物、抗抑郁症药物等。

NMDA受体拮抗剂

这类药物目前仅有 memantine 一种，许可适应症为中重度、及重度阿尔茨海默病。

神经元保护剂

神经元保护剂可以阻断谷氨酸的兴奋毒性（excitotoxicity），借此减缓生活技能的日渐丧失，也是目前唯一治疗中、重度痴呆症的药物。

成纤维细胞修复因子（bFGF）

有报道称bFGF对人诱导的痴呆老鼠模型有一定的治疗作用，但没有临床报告。

其他的治疗法

通过散步等改善昼夜生活节奏，将有纪念意义的照片纪念品等放置在病人旁边给予安心感等药物以外的手段也被认为对患者的失眠、不安等症状有效。

相关疾病

帕金森病

注释

^ 在香港，Dementia已经由“老人痴呆症”改名为“痴呆症”；而Alzheimer’s Disease则命名为“阿尔茨海默病”。痴呆症成因及分类鉴于“老年痴呆症”的歧视成分及标签效应，有碍及早求诊，由十个医学及服务团体（包括香港痴呆症协会在内）组成的专家联盟于2012年进行了公众咨询。结果显示市民与专业团体均普遍认同“痴呆症”更能中立、准确地反映疾病的症状（记忆与其他认知功能问题）、不局限于成因（退化与非退化性）、较易明白且不含歧视意味。

参考文献

Huntley, J., Bor, D., Hampshire, A., Owen, A., & Howard, R. (2011). Working memory task performance and chunking in early alzheimer"s disease. British Journal of Psychiatry, 198(5), 398-403

延伸阅读

Alzheimer"s Disease: Unraveling the Mystery. US Department of Health and Human Services, National Institute on Aging, NIH. 2008.

Wolfgang Maier, Jörg B. Schulz, Sascha Weggen. Alzheimer & Demenzen Verstehen: Diagnose, Behandlung, Alltag, Betreuung. Stuttgart: Trias. 2011. ISBN 978-3-8304-6441-9.

Can Alzheimer"s Disease Be Prevented? (PDF) . US Department of Health and Human Services, National Institute on Aging, NIH. 2009.

Caring for a Person with Alzheimer"s Disease: Your Easy-to-Use Guide from the National Institute on Aging. US Department of Health and Human Services, National Institute on Aging, NIH. 2009.

Cummings JL, Frank JC, Cherry D, Kohatsu ND, Kemp B, Hewett L, Mittman B.Guidelines for Managing Alzheimer"s Disease: Part I. Assessment. American Family Physician . 2002;65(11):2263–2272.PubMed

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