继承父位

其父司马攸被其兄晋武帝视为心腹之患。当司马攸病重时，武帝不信，派遣太医诊候，皆言无病。及至司马攸薨，武帝往临丧，司马冏哭诉父亲的病为太医所诬谄，司马炎下诏即诛杀太医更以司马冏为嗣。

元康年间，拜散骑常侍，领左军将军、翊军校尉。赵王司马伦密与相结，废贾后为庶人后，以功绩迁为游击将军。但司马冏并不满意此地位而有恨色。孙秀察觉，兼且忌惮司马冏，改迁为平东将军、假节，镇守许昌。

八王之乱

当司马伦篡位后，迁为镇东大将军、开府仪同三司，希望以恩宠安定司马冏。

司马冏因见众人对司马伦心存怨望，便图谋诛杀司马伦。

三月，司马冏起兵反司马伦，成都王司马颖、河间王司马颙、常山王司马乂等支持响应。司马冏军初失利，坚垒自守。当成都王司马颖军破司马伦军于黄桥，司马冏即出军反攻，司马伦兵败。晋惠帝复位，司马冏率甲士数十万入洛，威震京都。晋惠帝就拜司马冏大司马，加九锡之命，备物典策以辅政。司马颙、司马颖二王被封高爵，拥兵自重。

因司马冏起兵，司马伦将司马冏的哥哥们东莱王司马蕤、北海王司马寔下狱，几乎处死。司马冏率众入洛阳，司马蕤在路上迎接，司马冏不立即相见。司马蕤生性凶残，好嗜酒，先前就曾数次凌辱司马冏，司马冏因他是自己兄长而包容他。此事后，司马蕤愤然说：“吾坐尔殆死，曾无友于之情！”

失败身死

司马伦死后，司马冏揽政权后不可一世、却没有大志，沉醉于酒色之中，不去朝见惠帝、欠缺臣下之礼，俨然当自己是皇帝。

他任司马蕤为散骑常侍，加大将军、领后军、侍中、特进，增邑满二万户。司马蕤向司马冏请求开府，司马冏说：“武帝子吴王、豫章王尚未开府，你应该在他们之后。”司马蕤因此愈发怨恨，秘密上表司马冏专权。永宁元年（301年）六月，司马蕤与左卫将军王舆谋废司马冏，八月事败后，司马蕤被废为庶人，徙居上庸，王舆被灭族。当月，司马冏指使上庸内史陈锺秘密杀死司马蕤。

翊军校尉李含到长安，诈称受到皇帝密诏，要河间王司马颙攻打司马冏。太安元年（302年）十二月司马颙经一番利害考量后答应，上表陈述司马冏的罪状。兴兵讨伐首都洛阳，声称与当时驻军在洛阳的长沙王骠骑将军司马乂为内应。司马冏得知消息，派遣其将董艾攻袭司马乂，司马乂连同其党羽百多人，乘车飞奔皇宫，以奉天子的名义攻打司马冏府第，火烧诸观阁及千秋、神武门，连战三日，司马冏战败被斩于阊阖门外。其儿子淮陵王司马超、乐安王司马冰、济阳王司马英被囚禁于金墉城，司马冏党羽多人被夷三族。司马冏由此灭亡。司马冏被暴首尸于西明亭三日，没有人敢收敛。最后其故掾属荀闿等上表乞求殡葬才获准。

身后事宜

因司马冏请求，其子司马几出继司马冏堂兄弟燕王司马机，为燕王。司马冏败亡后，燕国国除。

永兴初年，晋惠帝立诏以司马冏轻陷重刑，以前的功勋不适宜烟没，乃特赦其三子司马超、司马冰、司马英归回府第。封司马超为县王，继祀司马冏，历任员外散骑常侍。

永嘉中，晋怀帝下诏，重述司马冏唱义元勋，还赠大司马，加侍中、假节，追谥齐武闵王。

永嘉之乱时，司马冏诸子均与怀帝一同被前赵刘聪俘虏，司马冏因此没有后嗣。太元年间，皇帝下诏以南顿王司马宗的孙子司马柔之袭封齐王，延续司马攸和司马冏的祭祀。

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