在李世民夺取皇位继承权的兵变中，长孙无忌称得上是首功之人。在酝酿政变时，他态度坚决，竭诚劝谏；在准备政变时，他日夜奔波，内外联络；在政变之时，他不惧危难，亲至玄武门内。所以唐太宗至死不忘长孙无忌的佐命之功，临死前仍对大臣们说：“我有天下，多是此人之力。”

　　李世民成了皇太子后，长孙无忌被任命为太子左庶子。不久李渊把帝位让给了李世民，长孙无忌升为左武侯大将军，后任吏部尚书，晋封齐国公，实封一千三百户。唐太宗几次要任命长孙无忌为宰相，但长孙皇后一再说：“妾备位椒房，家之贵宠极矣，诚不愿兄弟复执国政。”她提醒太宗要吸取汉朝吕氏、霍氏等专权的教训，长孙无忌自己也要求逊职，但太宗不听，拜长孙无忌为宰相，任命他为尚书右仆射。为唐太宗夺取皇位，长孙无忌确实立有殊功，但担任宰相，他的才能似乎还不够。不能说长孙无忌不喜欢权势，但他为人谨慎小心，注意避免嫌疑，不像历史上许多外戚，依恃女儿或姐妹“椒房之宠”，肆无忌惮地攫取权力。他以盈满为戒，恳请太宗批准他辞去宰相要职，长孙皇后也为之请求，太宗不得已，让他辞去了尚书右仆射，而拜开府仪同三司。这一年，唐太宗在文武大臣的陪护下，亲至长安西郊祭祀，起驾返回时，特令长孙无忌与司空裴寂二人升用金辂以示宠幸。贞观五年（631年），长孙无忌与房玄龄、杜如晦、尉迟敬德四人，以元勋封每人一子为郡公。贞观七年，太宗册书，任命长孙无忌为司空，无忌坚决推辞不受，太宗不准，还特意写了一篇《威凤赋》，赐给长孙无忌，追思创帝业之艰难和长孙无忌的佐命之功。

　　唐太宗认为把朝廷要职授予长孙无忌，不是因为他是皇后的哥哥，而是鉴于他的才行。长孙无忌在玄武门兵变中表现出不凡的才能与胆识，太宗即帝位后，在一些重大事务上也发挥了重要的作用。如贞观元年时，因天灾人祸，内部矛盾激化，多部反叛，实力大衰，朝廷中许多大臣请求乘机出兵攻打，但唐与不久前刚订立盟约，太宗有些犹豫。长孙无忌说：“虏（）不犯塞而弃信劳民，非王者之师也。”认为“今国家务在戢兵，待其寇边，方可讨击。彼既已弱，必不能来。若深入虏廷，臣未见其可。且按甲存信，臣以为宜”。唐太宗采纳了他的意见，放弃了马上出兵的打算。又如，唐太宗十分仰慕周代的分封制，不顾许多大臣（如魏征、李百药、颜师古等）的反对；贞观十一年，诏令以荆州都督荆王元景为首的二十一名亲王为世袭刺史，以赵州刺史长孙无忌为首的十四名功臣为世袭刺史。唐太宗正式下诏，一般大臣不敢再谏，但侍御史马周和太子左庶子于志宁仍冒死谏诤，唐太宗根本不听。最后，是以长孙无忌为首的被封功臣呈递了抗封的表文，长孙无忌又通过自己的儿媳长乐公主再三向唐太宗请求，说：“臣披荆棘事陛下，今海内宁一，奈何弃之外州，与迁徙何异！”唐太宗才不得不“诏停世到刺史”。

　　可见，长孙无忌是有一定胆识和才能的。但他在贞观朝权重无比、恩宠无匹的特殊地位，是否与他是唐太宗的妻兄有关，对此历史学家纷说不一，可以肯定的有两点；一是在唐太宗内心深处，长孙无忌最可信赖，在这一点上，不但被提拔于仇敌手下的魏征不能与之相比，就是秦府旧人、名相房玄龄也稍有逊色；二是长孙无忌身兼外戚和元勋的双重身份，比较注意避嫌，与历史上某些骄横外戚绝不相同。贞观十二年，唐太宗亲幸长孙无忌府第，十六年，拜长孙无忌为司徒，十七年，唐太宗将二十四位有特殊功勋的大臣图形于凌烟阁，以彰其功，长孙无忌排在第一位。综观，长孙无忌是唐太宗推心置腹的忠臣良佐，是对贞观朝有特殊贡献的人物，这是他的主要方面。但是，他在对待君主、处理与唐太宗的关系上，也有明显的局限。

　　贞观后期，唐太宗心骄志满，魏征多次提出批评劝告，唐太宗口头接受，行动难改，许多大臣都阿谀奉承，歌功颂德，这些人中也包括长孙无忌。贞观十八年四月，唐太宗幸临太平官，对侍从的大臣们说：“人臣顺旨者多，犯颜者少，今朕欲自闻其失，诸公其直言无隐。”这应该是劝谏唐太宗的良机，但长孙无忌等人却违心地说：“陛下无失。”当时，只有刘洎和马周谈了太宗的过失。同年八月，太宗对长孙无忌说：“人苦不自知其过，卿可为朕明言之。”又一次令长孙无忌谈自己的过失。长孙无忌说：“陛下武功文德，臣等将顺之不暇，又何过之可言。”唐太宗当即就指出这是“曲相谀悦”。唐太宗晚年不好直言，难得征求大臣们意见，长孙无忌却以阿谀代替忠谏，这是他作为名臣良佐的缺陷。