杨嗣昌出生于书香门第世家，和他的父亲杨鹤都以知兵事而著称。杨鹤是万历三十二年(1604年)的进士，官至兵部右侍郎，总督陕西三边军务。杨嗣昌是万历三十八年(1610年)的进士，只比他的父亲晚了六年。

　　从杨嗣昌考中进士之后，一直到天启年间，他的仕途一直都比较顺利，从刚开始的杭州府教授、南京国子监博士，很快便晋升到户部郎中。后来做到了礼部尚书，兼东阁殿大学士。这是他第一次进入内阁参政。入阁之后的杨嗣昌掌兵部事，这为他以后的军事生涯提供了丰富的经验。

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　　天启年间，东厂提督魏忠贤一手遮天，朝中成员十之七八都成了魏忠贤的党羽，世称阉党。天启三年(1623年)，在兵部任职的阉党成员崔呈秀想要拉拢杨嗣昌，被杨嗣昌拒绝。随后，他在朝廷处处受到阉党成员的排挤，无奈之下，他选择了辞官归隐。这一等，就是五年的时间。

　　四年之后，天启皇帝驾崩，崇祯皇帝即位之后，诛杀了魏忠贤，阉党瞬间倒台。朝中的阉党大员受到诛连的多达三百余人。崇祯元年(1623年)，为了弥补朝中的大量缺官，崇祯皇帝宣布启用被阉党排挤在野的前朝旧臣。不少蒙冤在家闲居的官员都得到了新的启用，其中就包括赫赫有名的袁崇焕。当然，杨嗣昌也在其中，他被任命为河南副使，加右参政。后升任右佥都御史，巡抚永平、山海关诸处。他整饬防务、修筑山海关两翼城，政绩斐然。崇祯三年，授兵部右侍郎兼右佥都御史，总督宣府、大同、山西军务。

　　杨嗣昌事业真正的起步，是从他围剿农民军起义开始的。

　　其实杨嗣昌的围剿策略很鲜明。他洞悉晚明的朝政、军政，以及民间百姓的生活情况，深知民间疾苦，更是知道农民起义的缘由。早在前几年，崇祯皇帝曾问过他，辽东的皇太极和陕西、河南的农民军叛乱应该先剿灭那个。杨嗣昌回答的很明白：“辽东虽然强大，但是山海关东临大海，背靠群山，是一座天然屏障，只要派重兵守住山海关，那么皇太极便永远也强攻不进来。倒是中原地区千千万万的流寇，才是大明朝最大的敌人。因为流寇就是百姓。他们穿上衣服下到田里是农民，举起武器就是流寇。如果不能让百姓吃饱饭，那么流寇便永远也围剿不完。”所以一直以来杨嗣昌都主张剿抚并用，不能不剿，也不能一味地剿。杨嗣昌的策略无话可说，但是根据明朝的财政现状，又如何能够拿出多余的物资来赈济农民呢?

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　　崇祯听取了杨嗣昌的建议，同时任命熊文灿总理五省军务，剿抚兼施。此举在一年内颇见成效。张献忠、罗汝才等农民军兵败降明，李自成在渭南潼关南原遭遇洪承畴、孙传庭的埋伏被击溃，带着刘宗敏等残部17人躲到陕西东南的商洛山中。

　　好景不长，崇祯十二年(1640年)五月，张献忠谷城再起，各地农民起义烈火复燃，崇祯帝“命杨嗣昌督师，赐尚方宝剑进行。杨嗣昌与陕西副将贺人龙、李国奇夹击张献忠於太平县玛瑙山(今四川万源县)，史载“大破之，斩馘三千六百二十，坠巖谷死者无算。”

　　崇祯十四年(1642年)正月，李自成攻陷陷洛阳，杀福王朱常洵。二月初四半夜，张献忠一日夜驰三百里出四川，奇袭襄阳，初五日，在西门城楼杀襄王朱翊铭，朝野震惊。由于当时杨嗣昌就在襄阳附近围剿农民军，听到这一消息后，他深感自己辜负了崇祯皇帝的嘱托，忧惧交加，伤心欲绝，结果一病不起。不久之后，杨嗣昌带着深深的遗憾在军中自杀身亡。

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　　崇祯皇帝听闻杨嗣昌的死讯，临朝叹息：“自杨嗣昌殁，无复有能督师平贼者。“ 又亲书祭文，曰：“惟卿志切匡时，心存许国，……赍志深渊，功未遂而劳可嘉，人已亡而瘁堪悯。……英魂有知，尚其祗服”。有人弹劾杨嗣昌，说他围剿不力，误国误民，崇祯不听，先以剿贼功加封杨嗣昌为太子少傅。

　　杨嗣昌从军一生，他的悲剧断不是因他个人而起，而是他面对的是一个不幸的时代，一个无力回天的时代。杨嗣昌为人谨慎，无论是做官还是带兵打仗，考虑问题都十分周全，而且十分谦虚。这也是它能够在风云变幻的崇祯一朝始终得宠不衰的原因。