从显庆元年(公元656年)起，唐高宗李治的头痛病日益加重，这给武则天提供了参与政务的更大空间。据史书载，高宗非常信任武则天的政治判断力，大小事情都交武则天处理。武皇后终于如愿以偿，成为了武天后，而且从幕后走到台前，成功打造了“二圣临朝”的局面。但武后想要在宫廷中走得更远，李氏皇族成为最大的障碍。

　　上元二年(675年)，高宗第五子李弘与高宗、武后同赴合璧宫时暴卒。不少史学家多认为是武后毒杀他，《资治通鉴》亦有当中有部分记载。但也有不少学者认为李弘死于疾病，其根据为《旧唐书》里一篇高宗皇帝的悼念文，称李弘“自琰圭在手，沉瘵婴身”，即说李弘得了一种“瘵”病。瘵，即痨病，也就是肺结核。在青霉素发明之前，肺结核是一种很难医治的传染病。更有学者指出，由于肺结核患者死前大量吐血，与鸩死者死前吐血相似，所以被“鸩杀说”引为证据。

　　如果说李弘的死亡还是迷案，李贤的被废则是武则天一手操控的。在被立为太子后，李贤不但留心政要，抚字之道，深得民心的是刑纲所施，务存于审察，因此更受拥护，文武百官无不赞佩他。最特别的贡献是，招集当时学者太子左庶子张大安、洗马刘讷言、洛州司户格希玄、学士许叔牙成玄一史藏诸周宝宁等，共注范晔《后汉书》，可谓是大功一件。

　　李贤不应该做的是揭露明崇俨，此人尽传其术，以奇技而出名，深得武则天喜欢。李贤是深知污秽之言会带来的危害，不止是殃及后宫，国家都会受影响，而武则天偏偏乐衷此道，之前虽然对母亲有叛逆心理，但是没有表现出来，此举无疑是跟武则天划清了界限，站在了李家的立场上。关于明崇俨的死因，史册记载是被强盗杀害，武则天因此嫁祸于李治，怀疑是李贤派人所为。

　　实际上这就是武则天在故弄玄虚，武则天已经发现李贤成为了她的对手，趁羽翼未丰满，尽快解决，欲加之罪又何患无辞啊。结果李贤的太子被废，后来武则天为避免李贤有什么轻举妄动，又逼令其自杀，仅仅三十二岁。武则天举哀于显福门，追封李贤为雍王。

　　永淳二年(683)十二月，李治驾崩，临终遗诏：太子李显于柩前即位，军国大事有不能裁决者，由天后决定，四天以后，李显即位，是为唐中宗，尊武后为皇太后。

　　光宅元年(684年)二月，中宗李显打算任命韦皇后的父亲韦玄贞为侍中，宰相裴炎不同意，力谏，李显很生气：“我以天下与韦玄贞，何不可!而惜侍中邪!”武后以此为借口将“废皇帝为庐陵王，幽于别所，仍改赐名哲，己未，立豫王轮为皇帝，令居于别殿，大赦天下，改元文明，皇太后仍临朝称制。”

　　垂拱二年(686年)，武后大开告密之门，规定任何人均可告密，同时，武后又先后任用索元礼、周兴、来俊臣、侯思止等一大批酷吏，在朝廷内外便形成了十分恐怖的政治气氛。

　　李姓诸王自然也不愿意坐以待毙，垂拱四年(688年)八月，博州刺史琅邪王李冲于博州(今山东聊城东北)举兵，豫州刺史越王李贞起兵豫州(今河南汝南)呼应，武后分遣丘神绩、魏崇裕击之，琅邪王李冲起兵七日败死;九月，越王李贞兵败自杀，武后想尽除李氏诸王，使周兴等审讯他们，迫韩王李元嘉、鲁王李灵夔、黄国公李撰、东莞郡公李融、常乐公主等自杀，亲信等均被诛，唐之宗室被杀戮殆将尽矣，幼弱幸存者也被流岭南，又诛杀了其亲党数百家。

　　这之后，武承嗣为武则天称帝大造，极力向武则天建议“去唐家子孙，诛大臣不附者”，开始大批屠戮李唐宗室。

　　长乐王李循琦，唐太祖李渊第二十二子滕王李元婴之子，垂拱中，兄弟六人并陷于诏狱;嗣蒋王李炜，太宗第七子蒋王李恽之子，历任沂州刺史，垂拱中为则天所害;零陵王李俊，太宗第十四子曹王明长子，历任南州别驾，垂拱中与其弟黎国公李杰一起遇害;嗣濮王李欣，唐太宗李世民第四子李泰的长子，被酷吏陷害贬昭州刺史;嗣蜀王李璠，太宗第六子蜀王李愔之子，永昌年配流归诚州而死;舒王元名：李渊第十八子，永昌年，与其子李亶被丘神绩所构陷，被杀。

　　载初元年(690年)，武承嗣指使酷吏周兴诬告高宗第三子杞王李上金与高宗第四子许王李素节谋反。在押解途中，武承嗣派人缢杀李素节，李上金自杀，并尽杀其诸手及支党。李上金之子义珍、义玫、义璋、义环、义瑾、义璲、义珣等人一并配流显州，除义珣外诸子均死于显州;李素节其子瑛、琬、玑、玚等九人一并被杀，其余诸子琳、瓘、璆、钦古等人以年小，特令长禁雷州。这年八月，武承嗣又杀南安王李颖等李京宗室12人，又鞭杀了故太子李贤的两个儿子。

　　据林语堂《武则天正传》统计，武则天一生共谋杀了93人(不包括其受到株连的亲属)。其中她自己的亲人23人，唐宗室34人。以至留下了“唐之宗室于是殆尽矣，其幼弱存者亦流岭南，又诛其亲党数百家。”这样的记载。

　　在李唐宗室无力反抗后，武则天于690年自立为帝，宣布改唐为周，定洛阳为都，称“神都”，建立武周。

　　但武则天的恐怖统治没有停止。大足元年(701年)，唐中宗李显嫡长子李重润为人所构，与其妹永泰郡主、妹婿魏王武延基等窃议张易之兄弟等，被武则天杖杀，时年19。