16及17世纪有时被称为西班牙的黄金年代(Siglode Oro)。

　　在16世纪，西班牙就从新西班牙得到了相等于1万5千亿美元(1990年的物价)的黄金及白银。当时其版图之广，使之经常被誉为“日不落帝国”。这个黄金时代中运转不灵的帝国，其权力重心并非远在内陆的马德里，而是塞维利亚。哈布斯堡王朝挥霍从卡斯蒂利亚和美洲殖民地得来的财富，为其利益而在欧洲屡开战端，数次拖欠借款，使西班牙破产。帝国与卡斯蒂利亚人民的矛盾，终于引发1520至22年的卡斯蒂利亚社区起义。哈布斯堡的有数：

　　获取美洲(金、银、蔗糖)和亚洲的产物(瓷器、香料、丝绸)。

　　削弱法国的势力，并阻止其东进。

　　维持天主教哈布斯堡王朝在德意志的霸权，以助天主教抵抗宗教改革。

　　抵抗穆斯林对欧洲的威胁，尤其针对奥斯曼帝国。

　　两位天主教君主(Reyes Católicos)的政治婚姻，使其外孙查理继承了卡斯蒂利亚在美洲的帝国、地中海的阿拉贡帝国(包括今意大利大部份地区)、神圣罗马帝国、低地国家及弗朗什孔泰的王位。故此，此帝国是以领土传承而建立，而非征战。

　　查理平定了卡斯蒂利亚社区起义后，成为欧洲最有权势的人，其欧洲帝国无可匹敌，直到拿破仑年代为止。此外，他又尝试在沃木斯议会遏止宗教改革，但马丁·拒绝公开放弃其“异端邪说”。而且，他对宗教的虔诚，并未能阻止其哗变的部队劫掠罗马教廷。

　　哥伦布之后，一群称为西班牙征服者的探险战士继续在新大陆开拓殖民地。这些军队利用当地族群和国家的争端以获益。当地一些势力为了打败比自己强大的敌人，而过于渴求与西班牙人结盟，例如印加人及阿兹特克人。后来，其他欧洲殖民势力都经常利用同样的战术。而且，疫病的传播也使西班牙人更轻易征服美洲大陆。疫病(例如天花)在欧洲常见，在新大陆却从未出现，使得大量美洲原住民死亡。这造成短缺，因此殖民者最初非正式地渐渐开始大西洋奴隶贸易(详见美洲原住民人口历史)。

　　当中最成功的西班牙殖民者领袖，可能是荷南·科尔蒂斯。他带领一支小军队，并同时有大约二十万名美洲原住民的支持，于1519至1521年间征服强大的阿兹特克帝国，将墨西哥纳入西班牙帝国版图，作为建立新西班牙的基础。此外，佛朗西斯科·皮萨罗征服印加帝国，后来更成为秘鲁总督，可说是同等重要。征服墨西哥后，黄金城市的传言(北美洲的基维拉和西沃拉Quivira、Cíbola;南美洲的黄金国El Dorado)引起更多远征活动，不过很多都空手而回;即使找到城市的人，都发觉所得的比预期少得多。其实，矿场成立后，美洲殖民地才开始为王室带来大部分收益，例如波托西矿场(1546年)。

　　1521年，法国国王弗朗索瓦一世发觉其国被哈布斯堡领土包围，于是攻击西班牙在意大利的属地，再次引起两国的冲突。法国遭遇灾难性败绩，先后在比克卡会战(1522年)、帕维亚会战(1525年，弗朗索瓦本人被虏)和兰德里亚诺战役(1529年)受挫。结果，弗朗索瓦退出战争，再次放弃米兰予西班牙。

　　帕维亚会战及奥格斯堡和约(1525—1555年)

　　1525年，查理五世在帕维亚会战中击败法国，使很多意大利及德意志人感到意外，令人担心他将会继续扩张势力。当时，教皇克莱芒七世倒戈支持法国及意大利一些重要城邦，参与针对哈布斯堡帝国的科尼亚克同盟战争，但是失败。

　　后来在1527年，查理渐渐厌倦教皇干预他认为与宗教毫无关系的事务，并攻陷罗马，使教皇蒙羞。结果，克勉七世与继任的教皇与世俗势力交往时，都显得加倍谨慎。

　　1529年，教皇与查理签署巴塞罗那和约，建立更和谐关系。西班牙正式成为天主教的保护者，而查理被加冕为意大利国王(伦巴第)。而且，西班牙需要出兵，以推翻佛罗伦萨共和国。

　　1533年，克莱芒七世拒绝让亨利八世离婚，主要原因是他不希望触怒查理五世，令罗马再度被洗劫。

　　1522年，葡萄牙人斐迪南·麦哲伦主导一支西班牙船队进行环球航行，途中在菲律宾去世。胡安·塞瓦斯蒂安·埃尔卡诺(Juan Sebastián Elcano)将会承继领导工作，使航行成功。

　　1528年，著名海军上将安德烈亚·多里亚(AndreaDoria)与查理五世结盟，打败法国军队，使热那亚重新独立，也让查理有改善财政的机会。同年，热那亚的银行首次借贷给查理。

　　西班牙更积极在新大陆建立殖民地，在1530年代建立新格拉纳达(今哥伦比亚)，在1536年建立布宜诺斯艾利斯。

　　西班牙曾订立法例，保护其美洲殖民地的原住民，首条法例在1542年建立。法例的法律意义，成为现代国际法的基础。欧洲殖民者藉著殖民地的遥远，感到权力受制时，便发动叛乱，使部分新法律(Leyes Nuevas)被废除。后来，约束力较弱的法律订立，用以保护原住民，但纪录显示这些法律效力不足。监护征赋制(Encomienda)重新建立，印地安人不受保护，反而受到剥削。

　　1543年，法国国王弗朗索瓦一世宣布首次与奥斯曼帝国苏丹苏莱曼大帝结盟，并与奥斯曼军队占领西班牙控制的城市尼斯。亨利八世虽然不满查理五世阻止他离婚，但更不满法国，所以跟查理五世一起侵略法国。虽然西班牙在萨伏伊的切雷索莱战役遭受重大挫败，但法国仍然难以威胁西班牙控制的米兰，又在北方败于亨利八世，故此被迫接受不利的条件。查理五世的弟弟斐迪南领导奥地利军队，继续在东方与奥斯曼军队交战。查理则处理早前未解决的国内问题，由派德意志诸侯及其他新教邦国组成的施马尔卡尔登同盟。

　　这个同盟已经跟法国结盟，并阻止一些德意志人企图破坏它的行动。可是，法王弗朗索瓦在1454年战败，使其与新教徒的同盟瓦解，令查理有可乘之机。首先，在1545年，特伦托大公会议举行，查理尝试进行和谈。然而，新教领导层在会上感到被天主教徒出卖，于是参与由萨克森选帝侯莫里茨发动的战争。于是，查理带领来自荷兰和西班牙的军队入侵德意志，希望能恢复帝国统治。1547年，查理的军队在重要的米尔贝格战役击败新教徒，令施马尔卡尔登同盟崩溃。1555年，查理与新教邦国签署奥格斯堡和约，并根据他的“统治者的宗教乃人民的宗教”(拉丁语：usregio，eiusreligio)原则，重建德意志地区之稳定，但并不受西班牙和意大利宗教人士的欢迎。查理对德意志的政策，令西班牙成为神圣罗马帝国内天主教和哈布斯堡王朝的保护者。这样的先例，在七十年后令西班牙参与战争，并结束其在欧洲的领导地位。

　　查理决定多在海岸与奥斯曼军队作战，结果牵制了奥斯曼军队企图在地中海东部进侵威尼斯共和国领土之攻势。当奥斯曼军队进犯西班牙东岸，查理才亲自率兵进攻非洲大陆(1545年)。

　　圣康坦到勒班陀战役(1556—1571年)

　　查理五世唯一合法婚姻所生的儿子腓力二世(1556至98年在位)与叔父斐迪南一世瓜分了哈布斯堡王朝的领地。腓力二世视西班牙为他帝国的基础，但西班牙人口仅有法国的三分之一，难以为帝国提供足够的兵力。后来，腓力与英格兰女王玛丽一世联姻，使西班牙与英格兰结盟。

　　但是，西班牙仍然未得和平。1547年，深具野心的法王亨利二世登位，不久就再与西班牙发生冲突。腓力二世继位后，继续进行西班牙与法国的战争，先后在皮卡第的圣康坦战役和格拉沃利讷战役击败法军。1559年，两国签署卡托—康布雷齐和约，永久确认西班牙在意大利的主权。和约签署后庆祝典礼举行，亨利参加马上枪术比赛时被断矛插中，数天后去世。在往后的三十年，法国陷入长期内战与动荡，故此不能在欧洲强国竞赛中与西班牙和哈布斯堡王朝竞争。于是，由1559至1643年，没有法国威胁的西班牙国力达到巅峰，版图扩张至最大。

　　1557年，腓力二世统治的西班牙面对破产，于是给热那亚银行财团发展的机会。它们使德意志银行集团陷入混乱，并取代富格尔家族(The Fuggers)成为西班牙的金融巨头。哈布斯堡王朝制度累赘，热那亚银行为之提供流动借款和可靠的稳定收入。王朝则协助银行，将塞维利亚不太可靠、来自美洲的白银迅速运到热那亚，以提供更多资本。

　　1565年，佩德罗·梅嫩德斯·德阿维莱斯(Pedro Menendezde Aviles)创立圣奥古斯丁，并建立殖民地佛罗里达。后来，法国海军军官让·里博(Jean Ribault)与150名同胞企图在西班牙佛罗里达建立非法殖民地，不久后被德阿维莱斯击败。圣奥古斯丁很快就成为重要的战略地点，让满载金银的西班牙船只从新大陆的殖民地航行到西班牙。

　　同年的4月27日，米格尔·洛佩斯·德莱加斯皮(Miguel Lópezde Legaspi)在菲律宾创立首个永久的西班牙殖民地，马尼拉大帆船正式开始服务。这些大帆船把货物经太平洋从亚洲运载到墨西哥海岸的阿卡普尔科;然后，货物又在墨西哥运上西班牙珍宝船队，最后运返西班牙。1572年，西班牙为了促进此贸易活动，建立了马尼拉。

　　当时，西班牙需要军队负责占领葡萄牙，以稳定对其之统治。而在1576年破产的西班牙，就仍然在恢复元气。1584年，奥兰治的威廉被一名神智不清的天主教徒刺杀。这位受尼德兰人欢迎的抗争领导人之死，似乎能令战争结束，但事实恰恰相反。1586年，伊丽莎白一世出兵支持尼德兰和法国的新教徒，其部下弗朗西斯·德雷克(FrancisDrake)在加勒比海和太平洋攻击西班牙商船，并特地主动进攻港口加的斯。1588年，为了停止伊丽莎白一世的干预，腓力派遣无敌舰队以攻击英军。当时天气良好，英格兰派遣较小型和敏捷的战舰，而且得到在尼德兰的间谍帮助，得以做好做战准备。结果，英军击败了为数更多、防备更佳的西班牙战舰。虽然西班牙遭受重大挫败，但随后的德雷克—诺里斯远征(1589年)是英西战争(1585至1604年)的转捩点，使西班牙占上风。几乎人人都肯定西班牙的舰队是欧洲最强，直到1639年的唐斯之战中，逐渐疲乏、弱态渐现的西班牙被尼德兰海军击败。

　　法王亨利二世去世后，西班牙参与法国的宗教战争。1589年，瓦卢瓦王朝最后的国王亨利三世在巴黎城外去世。其继位者、首位波旁王朝的法国国王纳瓦拉的亨利四世是能力出众的领导者。他在阿尔克战役(1589年)和伊夫里战役(1590年)击败法国天主教联盟，取得重要胜利。腓力二世坚决要阻止亨利成为法国国王，于是分派军队到尼德兰，并在1590年入侵法国。