平定准噶尔割据势力之后，兆惠马不停蹄又率军征讨发生在天山南路族地区的大小和卓的叛乱。居住在天山南路的族，康熙时期曾经受准噶尔部首领噶尔丹的统治。噶尔丹败亡后，南疆族的宗教首领玛罕木特管理着南疆。后来准部首领策妄阿拉布但势力强大起来，他再度进攻天山南路，将俘获的玛罕木特拘禁于伊犁。玛罕木特的儿子布那敦（大和卓木）和霍集占（小和卓木）也和其父一起被监禁。不久，玛罕木特死，布那敦和霍集占仍留在伊犁。乾隆二十年，清军击败达瓦齐，收复伊犁后，将布那敦遣回叶尔羌（今新疆自治区菏车市），使其统领旧部，霍集占则留在伊犁，掌管教事务。当阿睦尔撒纳发动叛乱时，霍集占曾“率众助逆”，参加了叛乱。阿睦尔撒纳叛乱被平定以后，霍集占自伊犁逃回叶尔羌，唆使其兄布那敦一起策划叛乱。开始布那敦不愿反叛清朝，“大和卓木欲集所部听天朝指挥，受约束”。但霍集占执意不从，他煽动其兄道：“若听朝廷处分，必召兄弟一人留质京师，如准噶尔之例。我祖宗世以此受制于人，今幸强邻已灭，无逼处者，不以此时自立国，乃长为人奴仆，非计。中国新得准部，反侧未定，兵不能来；即来，我守险拒之，馈饷不继，可不战挫也。”于是布那敦也参与了叛乱活动。这样，迅速平定天山南路的叛乱，又成为清政府的当务之急了。

清朝本不欲用兵南疆，遣送布那敦回叶尔羌和留霍集占于伊犁管理教的目的，就是想利用他们两人的影响，和平地统一天山南路。但是，清廷派遣赴叶尔羌和喀什噶尔（今新疆自治区喀什市）去确定回部应纳贡赋数目的侍卫托伦泰却被扣留，迟迟不得回归。于是乾隆二十一年九月，兆惠就令副都统阿敏道带领索伦兵一百名、厄鲁特兵三千名再赴叶尔羌和喀什噶尔招抚回部。阿敏道至库车又被霍集占拘禁，随后不久被杀。招抚不成，清朝决定发兵征讨。乾隆二十二年九月，清廷即宣召将军成衮扎布、富德和兆惠进京商议办理天山南路回部之事。乾隆二十二年正月，清朝正式出兵。因这时兆惠正在搜剿厄鲁特叛军余部，遂以都统雅尔哈善为靖逆将军，率兵万人征伐霍集占兄弟。大军自吐鲁番进攻库车，将霍集占围于城中。但雅尔哈善不但不乘此机会发动进攻，聚而歼之，反而“不为备，终日棋弈，亦不巡垒”，致使霍集占乘夜突围逃走。清军仅得库车一空城。乾隆帝闻知大怒，同年七月下令免去雅尔哈善职务，将平定天山南路的重任委之于兆惠，令其迅速率军赶赴库车。兆惠接到命令后，当即领兵八百名向库车进发，并上奏朝廷，表示“一抵库车即与雅尔哈善协力剿贼，断不肯半道回京有t颜面”。乾隆帝对此大加赞赏：“所奏肫诚勇往，深得领兵大臣之体。军旅为国家重务，以满洲大臣身膺简畀，统率戎行，正当踊跃自效，公尔忘私。简策所重忠勤代著，远轶前古。乃近来渐染恶习，或至因循选懦，临事心怀观望；或闻撤兵庆若更生，曾不知奉公体国之义谓何？此风深可痛恨。……今兆惠奉到前次回京之旨，不肯苟且了事，毅然以剿贼自任。其器识实出诸臣之右。……朕方幸得一急公任事之大臣，深为嘉悦。……兆惠著加恩赏戴双眼孔雀翎，以示优奖。”

霍集占自库车逃出后，不敢停拜城，直抵阿克苏。阿克苏族人民“闭城拒敌”，霍集占无奈，又趋乌什，仍不得入。于是只得又窜回叶尔羌，而其兄布那敦则返回喀什噶尔，互为犄角，负隅顽抗。兆惠率军自伊犁南越天山，取沙雅、阿克苏和乌什等城，闻霍集占据守叶尔羌，即不侍大军集结，仅率三千余骑前去进攻。乾隆二十三年十月军至叶尔羌。此时霍集占已于城外坚壁清野，“凡村庄人户悉移入”，且掘壕筑垒，修筑工事。兆惠陈军于叶尔羌城之东，以两翼兵先夺据其新筑之台。霍集占从东、北、西三城门各出精锐数百骑迎战，都被兆惠率部打得大败。霍集占遂不复出。叶尔羌城周十余里，四面有十二门，据守的叛军有一万三千多名。

兆惠见城大，守兵又多，强攻难以奏效。于是率师临葱岭南河为阵。葱岭南河即所谓喀喇乌苏，汉语译为黑水，所以后人称兆惠营地为“黑水营”。兆惠力切断大小和卓木兄弟互援之势，派副都统多隆阿率八百名清军，扼守通往喀什噶尔之路；又探知霍集占部落的牧群在城南英奇盘山下，就准备渡河袭取，以便充实清营的军需，十月十三日，兆惠留少数兵守黑水营，亲率千余骑自东向南，渡河取其牧群。谁知四百骑兵刚过去，桥就断塌了。兆惠这才知道中了叛军之计。果然，霍集占率数千名骑兵前来截击，清军奋勇作战，猛冲敌阵。正在激战中，叛军步兵万余也出动围攻清军，而敌骑兵又张两翼包抄清军后路。这就使未过河的清军无法前去援救，而且河岸又沮淤，难于驰骋。于是，兆惠只得率过河军浮水，与留在北岸的清军汇合一处，沿河岸向黑水营方向旦战且退。叛军复大举围攻，清军被截成数队，“人皆自为战，无不以死自誓”。兆惠左冲右突，马中枪毙命，再易马又毙。清军勇猛作战，使叛军遭到很大的损失，而清军也阵亡士兵数百名，总兵高天喜、副都统三保和护军统领鄂实等皆战死。经过一场浴血奋战，清军终于在天黑时回到黑水营，掘壕固守。叛军连续五昼夜冲击清营，清军士兵身处危地，无不拚死一战，使叛军伤亡惨重，不能得手。于是霍集占就也派兵筑长围，妄图困死清军。兆惠率领人数很少的士卒同一万多叛军足足相持了三个月。在此期间，霍集占在河上游决水灌清军营，兆惠就在下游掘沟泄之。霍集占又向清营猛放枪炮，谁知清军营地依树林而建，兆惠派人伐树，反得叛军射来的铅丸数万，用以击敌。兆惠还把俘获的敌军士兵放回去，传布清军得神之助的谣言，以动摇敌军。但是时间长了，军粮渐尽，只得煮鞍革为食。兆惠见事情危急，派人冲出包围，向驻扎其余地方的清军求援。

乾隆二十四年正月，各地增援的清军陆续到达，包围黑水营的霍集占叛军在清军内外夹攻下土崩瓦解，狼狈逃窜，至此历史上著名的黑水营之围才解。

清军在黑水营之战所表现出的顽强的斗志，极大地震慑了霍集占叛军，他们果真认为有神灵在庇佑清军，从此士气低落，一蹶不振。乾隆帝更为欣喜，颁发谕旨，对兆惠大加嘉奖，“今兆惠统军深入，志在灭此朝食。自不暇辗转以为身谋，忠诚勇敢，朕实深为嘉予。兆惠著由一等武毅伯加二字，晋封为武毅谋勇一等公。”他还撰写《黑水行》，纪述黑水围之战，对兆惠极尽赞扬。

乾隆二十四年六月，清军集中在阿克苏、乌什和阿瓦提之兵已达两万人，马三万匹，骆驼一万头，于是兵分两路，大举进攻霍集占。一路由兆惠统领从乌什进攻喀什噶尔，一路由副将军富德率部由和阗进攻叶尔羌。清军所到之处，各城都开城迎降。霍集占兄弟见大势已去，只得率其眷属和党羽弃城逃跑。叶尔羌和喀什噶尔皆被收复。兆惠师至喀什噶尔，安抚民众，“为划疆界，定贡赋，铸泉币，并分屯满、汉兵驻守”。随后，派遣富德等追击霍集占兄弟。同年七月，大败霍集占于阿勒楚尔和伊西洱库尔淖尔等地。霍集占兄弟穷途末路，只得窜入巴达克山。不久，他俩就被巴达克山首领擒杀。至此，大小和卓发动的叛乱终于被平定。乾隆帝为嘉奖兆惠在平定天山南路所立下的功勋，加赏他宗室公品级鞍辔以示宠异，还授他的一个儿子为三等侍卫。十一月，兆惠上奏，认为要使天山南路永息干戈，“仍须驻兵弹压。请于叶尔羌驻一千，喀什噶尔驻一千，英噶萨尔驻五百，阿克苏、乌什等处亦酌派兵驻守。并令各城伯克轮班入觐”。乾隆帝批准了兆惠所拟定的这些善后措施。

乾隆二十五年正月，兆惠率西征军凯旋回京。乾隆帝亲临良乡，“于城南行郊劳礼”，对他大加抚慰，赏赐御用朝珠与良马，并和兆惠一同回城。随后又在丰泽园宴请兆惠，赏赐给他许多银币。兆惠的图像被陈列在紫光阁。同年二月，兆惠以一等武毅谋勇公、户部尚书入直军机处。乾隆二十六年又授协办大学士兼管刑部尚书。这一年殿试，又特命兆惠为读卷大臣，以“隆其遇”，兆惠自陈自己不识汉字。乾隆帝就告诉他，试卷上诸臣各有圈点，“圈多即佳卷”。兆惠看赵翼试卷上有九个圈点，就定他为第一名，列第三名的是陕西人王杰。但乾隆帝以本朝以前从未有陕西人成状元，遂把王杰列为第一名，赵翼为第三名。是时，征西军凯旋，而西人又得状元，此事一时传为佳话。

乾隆二十六年八月，兆惠奉命会同大学士刘统勋赴河南，查勘杨桥漫口，“奏疏浚贾鲁河及开放各事，谕奖其悉中机宜”。这以后，兆惠又屡出察看河工水利之事。乾隆二十七年，他又同刘统勋等人查勘江南运河，为疏浚高、宝河湖入江之路，疏请开引河，择地筑闸坝。乾隆二十八年二月，“上以直隶滨水洼地秋霖秋潦未消”，命兆惠往勘海口，广宣泄，并督同御史永安等相度天津、静海、文安、大成等处疏浚事宜”。同年三月，他上疏劾直隶总督方观承经理之误。十月，加太子太保。十二月，会同两江总督尹继善等筹办疏浚荆山桥河道。乾隆二十九年（1764）四月，兆惠返京途中，顺便查勘直隶河工，事竣还京。同年十一月去世。乾隆帝亲临其府第祭奠，当即把公主许配给其子扎兰泰，并赋诗悼念，又下令加恩晋赠太保，入祀贤良祠。十二月谥号“文襄”。

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