阿方索五世为葡萄牙国王杜阿尔特一世之子，生于辛特拉。他在1438年父王去世后即位，但在1448年成年前由母亲阿拉贡的列昂纳拉摄政。1448年起亲政。1449年，阿方索五世镇压了他的叔叔科英布拉公爵佩德罗发动的叛乱，后者在阿方索成年前的最后几年从列昂纳拉处夺取了摄政权力。
1458年~1471年，阿方索五世在北非与摩尔人（主要是摩洛哥人）作战。他夺取了大片土地，包括阿耶卡萨尔（1458年）、卡萨布兰卡（1463年）和丹吉尔（1471年）。他因此得到外号“非洲的”。
1475年，阿方索五世与卡斯蒂利亚国王恩里克四世的女儿胡安娜结婚。他因而于恩里克四世去世后觊觎卡斯蒂利亚王位，但在托罗一役彻底败给伊莎贝拉一世（1476年）。阿方索五世被迫签署阿尔卡索瓦什和约，放弃对卡斯蒂利亚王位的一切要求。
阿方索五世热心赞助文化和公共事业。在他统治时代，葡萄牙继续进行由航海家亨利肇始的对非洲西海岸的探险活动。
